Chẩn đoán rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp

Chủ đề này thảo luận về di truyền, chẩn đoán các thiếu hụt di truyền của các yếu tố XIII, X, VII, V, II, và sự thiếu hụt kết hợp của các yếu tố V và VIII, và các yếu tố phụ thuộc vitamin K. Đây là các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp.

Khiếm khuyết di truyền

Hầu hết các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp (RICD) là di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, bố mẹ (không biểu hiện bệnh) là người mang gen.

Những cá nhân di truyền một đột biến từ cha hoặc mẹ (dị hợp tử) là người mang gen và hầu như không có triệu chứng
Những cá nhân thừa hưởng 2 đột biến từ cả bố và mẹ (là đồng hợp tử, hoặc dị hợp tử kép) sẽ biểu hiện bệnh

Tuy nhiên, đối với nhiều RICD, các triệu chứng chảy máu nhẹ đã được báo cáo ở những người dị hợp tử, và những người dị hợp tử có thể bị chảy máu nhiều hơn trong quá trình phẫu thuật / thủ thuật xâm lấn và những sự kiện cầm máu khác như sinh con.

Một ngoại lệ khác là đột biến gây tăng chức năng một trong các protein có hoạt tính chống đông máu, chẳng hạn như một số đột biến nhất định trong yếu tố V hoặc một đột biến làm thay đổi vị trí của thrombomodulin từ tế bào nội mô đến tuần hoàn.

Cũng như các rối loạn lặn trên NST thường khác, tỷ lệ hiện mắc cao hơn ở các quần thể có tình trạng kết hôn cận huyết thống.

Trong hầu hết các trường hợp, RICD là kết quả của một đột biến trong trình tự DNA mã hóa gen yếu tố đông máu (ví dụ: đột biến, mất đoạn). Những đột biến này thường ảnh đến số lượng hoặc sự ổn định của protein; ít phổ biến hơn là số lượng bình thường nhưng chức năng protein giảm. Sự mất đoạn gen lớn hoặc đột biến vô nghĩa (ví dụ, premature stop codon) có nhiều khả năng gây mất hoàn toàn protein yếu tố đông máu, trong khi các đột biến mất đoạn, tạo ra sự thay thế axit amin, có thể có những tác động khác nhau đến chức năng và sự ổn định của protein.

Theo quy ước, các biến thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của một yếu tố đông máu được gọi là thiếu hụt loại I (thiếu hụt về số lượng), và những biến thể làm thay đổi chức năng của protein mà không làm giảm số lượng protein được gọi là thiếu hụt loại II (thiếu hụt về chất). Sự phân biệt giữa loại I và loại II nói chung không ảnh hưởng đến việc điều trị, nhưng nó có thể ảnh hưởng đến xét nghiệm chẩn đoán trong một số trường hợp khi xét nghiệm miễn dịch cho thấy nồng độ protein bình thường và một xét nghiệm chức năng cho thấy protein bị mất hoặc giảm chức năng.

Nhiều biến thể đã được báo cáo:

Thiếu yếu tố XIII(F13D; OMIM 613225 hoặc OMIM 613235) – Enzyme yếu tố XIII là một heterotetramer bao gồm hai tiểu đơn vị A xúc tác và hai tiểu đơn vị B. Hầu hết các trường hợp thiếu hụt yếu tố XIII được báo cáo là do khiếm khuyết trong tiểu đơn vị A; một số trường hợp hiếm do khuyết tật của tiểu đơn vị B đã được báo cáo.
Thiếu hụt yếu tố X(F10D; OMIM 227600) – Khoảng 3/4 bệnh nhân có đột biến vô nghĩa dẫn đến hoạt tính của yếu tố X thấp nhưng có thể đo lường được.
Thiếu yếu tố VII(F7D; OMIM 227500) – Hơn 2/3 đột biến yếu tố VII là đột biến điểm; phần còn lại là các đột biến null làm giảm hoặc không có yếu tố VII. Nói chung, những bệnh nhân đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép một đột biến điểm có kiểu hình lâm sàng từ nhẹ đến trung bình, trong khi những bệnh nhân mất đoạn, đột biến vô nghĩa, đột biến splicing hoặc đột biến vùng promoter có kiểu hình nghiêm trọng hơn.
Thiếu hụt yếu tố V(F5D; OMIM 227400) – Các đột biến hầu như luôn liên quan đến việc giảm nghiêm trọng mức độ yếu tố V.

Tuy nhiên, các dạng đột biến khác đã được báo cáo:

Yếu tố V Amsterdam (yếu tố V với đột biến C2588G) và yếu tố V East Texas (yếu tố V với đột biến A2440G) đều dẫn đến sản xuất các dạng rút ngắn của protein yếu tố V và tăng chức năng của yếu tố V dẫn đến kéo dài thời gian bán thải của chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI). Trong những rối loạn này, nồng độ yếu tố V (mức protein và hoạt tính) có vẻ bình thường, và có sự kéo dài nhẹ thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT). Những rối loạn chảy máu này là di truyền trội trên NST thường.
Sự liên kết in-trans của đột biến yếu tố V Leiden với đột biến gen yếu tố V gây ra sự thiếu hụt loại I dẫn đến cái gọi là kiểu hình kháng protein C hoạt hóa “giả đồng hợp tử”, được đặc trưng bởi mức độ kháng nguyên yếu tố V giảm, không có triệu chứng chảy máu, nhưng có xu hướng huyết khối tương tự như của đồng hợp tử yếu tố V Leiden.
Thiếu yếu tố II (prothrombin)(F2D; OMIM 613679) – Các đột biến điểm trong gen prothrombin là những khiếm khuyết thường gặp nhất ở một số ít bệnh nhân có kiểu gen cho đến nay. Một số trường hợp rối loạn chức năng prothrombin, đặc trưng bởi nồng độ bình thường nhưng giảm chức năng, cũng đã được báo cáo. Không có trường hợp nào hoàn toàn không có prothrombin được báo cáo, cho thấy rằng không có prothrombin thì không thể sống sót.
Rối loạn chức năng thrombomodulin– Một đột biến trong gen thrombomodulin (TM) đã được mô tả (đột biến C1611A) ngăn cản TM được cô lập trên các tế bào nội mô, dẫn đến nồng độ TM hòa tan cực cao trong huyết tương và rối loạn chảy máu. Đây là di truyền trội trên NST thường.
Khiếm khuyết gen điều hòa: Đôi khi, một khiếm khuyết trong gen điều hòa (không phải do gen yếu tố đông máu) có thể gây ra RICD; trong những trường hợp như vậy, nhiều hơn một yếu tố đông máu thường bị ảnh hưởng. Ví dụ:
Yếu tố V và VIII– Đột biến gen mã hóa cho protein vận chuyển có thể gây ra sự thiếu hụt kết hợp của yếu tố V và VIII. Những bệnh nhân này có nồng độ kháng nguyên và hoạt tính yếu tố V, yếu tố VIII thấp nhưng có thể phát hiện được (khoảng 5 đến 20%). Có nhiều gen mã hóa cho protein vận chuyển, bao gồm LMAN1 (còn gọi là ERGIC-53 ) và MCFD2, mã hóa các protein tạo thành một phức hợp liên quan đến việc vận chuyển các yếu tố V và VIII giữa lưới nội chất và thể Golgi, điều này rất quan trọng đối với sự bài tiết của chúng.
Các yếu tố phụ thuộc vitamin K– Sự bất thường của các yếu tố tham gia vào chuyển hóa vitamin K có thể gây thiếu hụt nhiều yếu tố phụ thuộc vitamin K, cả yếu tố tạo đông và yếu tố chống đông (ví dụ, yếu tố II, VII, IX, X, protein S, protein. Các ví dụ bao gồm đột biến gen vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1 ), mã hóa một protein xuyên màng nhỏ của lưới nội chất cần thiết cho phản ứng carboxylase; và các đột biến trong gen gamma-glutamyl carboxylase, dẫn đến việc sản xuất một loại enzyme bị rối loạn chức năng.

Dịch tễ học

Sự thiếu hụt các yếu tố XIII, X, VII, V và II chỉ chiếm từ 2% đến 5% các khiếm khuyết về yếu tố đông máu di truyền trong dân số nói chung; 95% còn lại của các khiếm khuyết yếu tố đông máu di truyền là do thiếu hụt các yếu tố VIII (bệnh ưa chảy máu A), yếu tố IX (bệnh ưa chảy máu B), hoặc yếu tố XI. Các RICD phổ biến nhất bao gồm thiếu yếu tố XI và yếu tố VII, tiếp theo là yếu tố V, yếu tố X, fibrinogen và yếu tố XIII.

Tỷ lệ ước tính cho các thiếu hụt riêng lẻ như sau:

Yếu tố XIII – 1 trên 2.000.000
Yếu tố X – 1 trên 1.000.000
Yếu tố VII – 1 trên 500.000
Yếu tố V – 1 trên 1.000.000
Yếu tố II (prothrombin) – 1 trên 2.000.000
Yếu tố V và VIII kết hợp – 1 trên 2.000.000

Số lượng nam giới và nữ giới bị ảnh hưởng bởi RICDs bằng nhau, mặc dù nữ giới thường có biểu hiện chảy máu nhiều hơn do những bối cảnh cầm máu trong quá trình kinh nguyệt và sinh nở. Điều này khác với bệnh ưa chảy máu A và B, là bệnh liên kết với X và hầu như chỉ ảnh hưởng đến nam giới.

Biểu hiện lâm sàng

Chảy máu là biểu hiện chủ yếu của RICDs. Một số RICDs làm giảm khả năng chữa lành vết thương và sẩy thai sớm.

Khởi phát chảy máu; vị trí; mức độ nghiêm trọng – Tuổi bắt đầu chảy máu ở bệnh nhân RICDs có thể thay đổi đáng kể. Trong một nghiên cứu 294 bệnh nhân RICDs, tuổi trung bình khi được chẩn đoán là 7 tuổi (0- 73 tuổi).

Vị trí và mức độ nghiêm trọng của chảy máu trong RICDs cũng có thể thay đổi. Nhìn chung, chảy máu ở bệnh nhân RICDs ít nghiêm trọng hơn ở bệnh nhân Hemophilia A hoặc B nếu mức độ thiếu hụt yếu tố tương đương. Tuy nhiên, tử vong do xuất huyết nội sọ (ICH) đã được báo cáo, đặc biệt là trong trường hợp thiếu hụt yếu tố XIII.

Ở trẻ sơ sinh, chảy máu dây rốn cần được chú ý. ICH cũng có thể xảy ra. Ở trẻ lớn hơn và người lớn, những phát hiện phổ biến bao gồm:

Chảy máu quá nhiều do chấn thương hoặc các thủ thuật xâm lấn như cắt bao quy đầu hoặc nhổ răng
Chảy máu kinh nguyệt nhiều và / hoặc chảy máu sau sinh
Chảy máu cơ và khớp
Chảy máu niêm mạc như chảy máu cam

Chảy máu tự phát thường xảy ra khi nồng độ yếu tố dưới 20%. Chảy máu do chấn thương hoặc các thủ thuật xâm lấn có thể xảy ra khi nồng độ yếu tố cao hơn.

Dị hợp tử thường không có biểu hiện chảy máu nghiêm trọng, vì alen bình thường thường cung cấp khoảng 50% mức yếu tố bình thường, đủ để cầm máu. Một ngoại lệ là thiếu hụt yếu tố VII, trong đó các triệu chứng chảy máu tương quan ít hơn với nồng độ yếu tố. Các thay đổi di truyền khác cũng có thể làm thay đổi mức độ nghiêm trọng của chảy máu (ví dụ, việc đồng di truyền của một đột biến huyết khối như yếu tố V Leiden có thể làm giảm chảy máu).

Chảy máu thường xuyên, nghiêm trọng hoặc mãn tính có thể dẫn đến thiếu máu và thiếu sắt. Ngay cả chảy máu dường như nhỏ, chẳng hạn như chảy máu cam, có thể gây ra thiếu sắt nếu nó xảy ra trong thời gian dài hơn. Các biến chứng mãn tính của chảy máu khớp, chẳng hạn như sưng khớp và co rút cơ, cũng có thể xảy ra;

Trái ngược với chảy máu niêm mạc và mô sâu, những người bị RICDs nói chung không có chấm xuất huyết và chảy máu tại các vị trí vết cắt nhỏ, đây là đặc điểm của giảm tiểu cầu và khiếm khuyết chức năng tiểu cầu.

Chảy máu ở những người dị hợp tử – Những người dị hợp tử với RICDs cũng có thể có nguy cơ bị chảy máu, đặc biệt là trong quá trình phẫu thuật hoặc những thử thách cầm máu khác như mang thai hoặc chấn thương.

Các đặc điểm khác ngoài chảy máu – Một số RICD có các biểu hiện khác liên quan đến thai nghén, hàn gắn vết thương hoặc chức năng chống đông máu.

Sót thai– Mối liên quan giữa các yếu tố đông máu và sinh lý thai nghén rất phức tạp. Các trường hợp sẩy thai tái phát liên quan đến RICDs đã được báo cáo trong thiếu yếu tố XIII, yếu tố X và fibrinogen.
Giảm khả năng hàn gắn vết thương– Liên kết chéo fibrin góp phần làm lành vết thương. Do đó, việc chữa lành vết thương bị suy giảm là một đặc điểm của một số RICD gây trở ngại cho sự liên kết chéo của fibrin, bao gồm sự thiếu hụt yếu tố XIII và rối loạn fibrinogen.
Huyết khối– Nghịch lý là một số thiếu hụt yếu tố có liên quan đến huyết khối hơn là chảy máu. Căn nguyên của huyết khối có thể là do nhiều yếu tố. Các yếu tố góp phần chính có thể bao gồm sự hiện diện của ống thông tĩnh mạch trung tâm; sử dụng liệu pháp thay thế yếu tố đông máu, một số trong số đó có thể là prothrombotic; và cùng tồn tại các yếu tố nguy cơ huyết khối do di truyền hoặc mắc phải (ví dụ, đột biến yếu tố V Leiden, bất động, uống thuốc tránh thai).

Huyết khối đã được báo cáo khi thiếu hụt yếu tố XI, yếu tố VII và yếu tố V, cũng có thể liên quan đến chảy máu; và thiếu hụt yếu tố XII, không liên quan đến chảy máu. Ngược lại, các biến cố huyết khối không được báo cáo khi thiếu hụt yếu tố X hoặc prothrombin (yếu tố II).

RICDs dường như không có khả năng bảo vệ chống lại huyết khối động mạch như trong các hội chứng mạch vành cấp tính. Điều này đã được minh họa trong nghiên cứu 53 bệnh nhân RICD đã phát triển nhồi máu cơ tim hoặc các hội chứng mạch vành cấp tính khác; những bệnh nhân này cũng có các yếu tố nguy cơ điển hình của bệnh mạch vành (ví dụ, hút thuốc, tăng huyết áp, tăng cholesterol máu).

Chẩn đoán

Tất cả bệnh nhân phải có tiền sử đầy đủ về các thách thức cầm máu trước đây (ví dụ: thủ thuật nha khoa, phẫu thuật, chấn thương, kinh nguyệt, sinh con) và các biểu hiện chảy máu, cũng như các yếu tố nguy cơ chảy máu khác như thuốc chống kết tập tiểu cầu. Nguồn gốc dân tộc và kết hôn cùng huyết thống cũng có thể liên quan.

Việc chỉ định xét nghiệm khác nhau tùy thuộc vào việc đã biết tiền sử gia đình về một khiếm khuyết yếu tố cụ thể hay chưa, bởi vì thông tin này thu hẹp số lượng các yếu tố cần được đo lường.

Tiền sử gia đình– Đối với những bệnh nhân có tiền sử gia đình bị thiếu hụt yếu tố, cần thiết lập phả hệ để tìm kiểu di truyền. Các xét nghiệm đông máu cơ bản và xét nghiệm yếu tố thiếu hụt đã biết nên được thực hiện.

Thời gian xét nghiệm phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng. Chẩn đoán di truyền cho các phôi thụ tinh trong ống nghiệm trước khi cấy và chọn phôi không có đột biến (hoặc ít nhất là dị hợp tử) trong một số trường hợp.

Trẻ sơ sinh nên được xét nghiệm sau khi sinh, tốt nhất là lấy máu cuống rốn, và các thủ thuật xâm lấn như cắt bao quy đầu nên được trì hoãn cho đến khi chẩn đoán được xác định hoặc loại trừ. Điều quan trọng là sử dụng các mức tham chiếu sơ sinh thích hợp cho các yếu tố đông máu. Việc điều trị và chăm sóc trẻ sơ sinh tương tự như trẻ sơ sinh có khả năng mắc bệnh máu khó đông A hoặc B.

Các xét nghiệm hữu ích

Khả năng bị RICD có thể được xem xét ở một bệnh nhân với các xét nghiệm sàng lọc về đông máu (ví dụ: PT, aPTT, nồng độ yếu tố) chứng tỏ có thiếu yếu tố đông máu (ví dụ: PT kéo dài và / hoặc aPTT kéo dài và / hoặc giảm mức độ hoạt động của yếu tố), Mixtest âm tính cùng với số lượng và hình thái tiểu cầu bình.

Đối với những người bị chảy máu không rõ nguyên nhân và PT và / hoặc aPTT kéo dài, việc xét nghiệm (các) yếu tố đông máu mục tiêu là thích hợp.

PT kéo dài đơn thuần– Xét nghiệm yếu tố VII
APTT kéo dài đơn thuần– Xét nghiệm yếu tố VIII, yếu tố IX và yếu tố XI
PT và aPTT kéo dài– Xét nghiệm V, yếu tố X, yếu tố II (prothrombin) và fibrinogen
PT và aPTT bình thường– xét nghiệm XIII

Mặc dù sẽ tiết kiệm chi phí hơn nếu thực hiện tuần tự xét nghiệm này, nhưng trường hợp bệnh nhân đang bị chảy máu nặng hoặc cần một thủ thuật xâm lấn khẩn cấp, xét nghiệm đồng thời nhiều yếu tố có thể thích hợp. Đối với trẻ sơ sinh, điều quan trọng là sử dụng các mức tham chiếu sơ sinh thích hợp vì các giá trị bình thường đối với một số yếu tố đông máu khác trong thời kỳ sơ sinh. Các phương pháp giải trình tự gen có thể cho phép sàng lọc một số lượng lớn các đột biến nghi ngờ.

Mức độ hoạt động của yếu tố sẽ gợi ý liệu bệnh nhân là người mang gen dị hợp tử hay đồng hợp tử.T hông thường những bệnh nhân có triệu chứng sẽ có nồng độ yếu tố khoảng 1 đến 10% (0,01 đến 0,10 IU / mL) và những bệnh nhân dị hợp tử không có triệu chứng sẽ có nồng độ yếu tố khoảng 20 đến 70% (0,20 đến 0,70 đơn vị quốc tế / mL). Từ kết quả xét nghiệm yếu tố, sẽ xác định nhu cầu và số lượng yếu tố cần truyền trước khi thực hiện một thủ thuật xâm lấn hoặc mang thai, và tư vấn di truyền.

Ngược lại với thời gian đông máu kéo dài và / hoặc nồng độ yếu tố đông máu thấp, bệnh nhân RICDs không bị giảm tiểu cầu hoặc bất thường về hình thái của tiểu cầu hoặc các tế bào máu khác. Những phát hiện này sẽ giúp định hướng tới các rối loạn khác không phải RICDs.

Xét nghiệm di truyền có thể nên chỉ định ở một số bệnh nhân (ví dụ, để hỗ trợ tư vấn trước khi mang thai) và cho các mục đích nghiên cứu. Tuy nhiên, việc xác định kiểu gen không sẵn có trong nhiều trường hợp. Có khoảng 10 đến 20% bệnh nhân bị thiếu hụt yếu tố mà không tìm thấy đột biến nào. Những trường hợp này có thể do khiếm khuyết ở vùng không mã hóa, do mất đoạn dị hợp tử lớn, hoặc do sự sắp xếp lại bộ gen lớn.

Biểu hiện mới – Đối với bệnh nhân mới xuất hiện chảy máu không rõ nguyên nhân, xét nghiệm thường được thực hiện theo từng bước để xác định loại rối loạn (ví dụ, yếu tố đông máu hay rối loạn tiểu cầu; thiếu yếu tố di truyền hay có chất ức chế yếu tố mắc phải).

Tiêu chuẩn chẩn đoán – Chẩn đoán RICD cần có hồ sơ về sự thiếu hụt yếu tố cụ thể (hoặc sự thiếu hụt kết hợp của các yếu tố) không do chất ức chế gây ra, trong bối cảnh lâm sàng thích hợp (ví dụ, kiểu hình chảy máu, phả hệ di truyền). Mức độ hoạt động của yếu tố dưới 50% thường được coi là biểu hiện sự thiếu hụt; Các chuyên gia không đưa ra giới hạn trên của mức nồng độ yếu tố để chẩn đoán. Xét nghiệm đột biến là hữu ích nhưng không bắt buộc.

Các trường hợp ngoại lệ hiếm gặp bao gồm các rối loạn trong đó mức độ hoạt động của yếu tố vẫn bình thường hoặc thậm chí tăng lên, nhưng protein đã thay đổi chức năng (ví dụ, đột biến yếu tố V, đột biến thrombomodulin).

Điều quan trọng là phải xác định xem một bệnh nhân là dị hợp tử hay đồng hợp tử về một khiếm khuyết để tư vấn di truyền; tuy nhiên, việc điều trị dựa vào nồng độ yếu tố và tình trạng chảy máu lâm sàng hơn là dựa trên kết quả gen.