Đáp ứng miễn dịch khi nhiễm HIV

Cơ thể con người phản ứng như thế nào sau nhễm HIV? Tại sao trong cuộc chiến giữa HIV và hệ miễn dịch, virus vẫn luôn đi trước một bước?

Tháng 6 năm 1981, lần đầu tiên loài người biết đến một căn bệnh lạ trên thế giới, đó là Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người (AIDS). Kể từ đó đến nay, nhiễm HIV/AIDS được coi là đại dịch và là thảm họa của nhân loại bởi tốc độ lây truyền rất nhanh và rộng khắp. Hiện nay, chưa có vắc xin để dự phòng lây nhiễm HIV và cũng chưa có thuốc điều trị khỏi AIDS và do vậy tỷ lệ tử vong do AIDS là rất cao.

VIRUS HIV

HIV (Human Immunodeficiency Virus) là vi rút gây ra hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người, làm cho cơ thể suy giảm khả năng chống lại các tác nhân gây bệnh.

AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) là hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người do HIV gây ra, thường được biểu hiện thông qua các nhiễm trùng cơ hội, các ung thư và có thể dẫn đến tử vong. Đây là giai đoạn cuối cùng của nhiễm HIV.

Một người khi bị nhiễm HIV sẽ trở thành nguồn lây nhiễm suốt đời cho người khác. Hầu hết những người nhiễm HIV đều không có các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh trong thời gian dài và có thể không biết rằng mình đã bị nhiễm bệnh, tuy nhiên họ vẫn có thể làm lây truyền vi rút cho những người khác.

HIV được xếp vào phân nhóm Lentivirus thuộc họ Retrovirus. Người ta đã phân lập được hai thể khác nhau về di truyền nhưng có liên quan với nhau là HIV-1 và HIV-2.

Về cấu trúc, HIV có dạng hình cầu, đường kính 100-120 nm gồm 3 lớp:

– Lớp vỏ ngoài: Là một màng lipid kép, gắn trên màng này là các gai nhú, bản chất là các phân tử glycoprotein, phân tử này có hai phần là gp120 và gp41, các phân tử này có ái tính gắn rất cao với các phân tử CD4. Qua đó, vi rút có thể  bám và xâm nhập vào tế bào đích có thụ thể CD4 (lympho T hỗ trợ, bạch cầu đơn nhân, các đại thực bào…).

– Lớp vỏ trong: Gồm 2 lớp protein có trọng lượng phân tử là 17 kilodalton (p17) và 24 kilodalton (p24).

– Lớp lõi: Gồm bộ  gen có 2 chuỗi ARN gắn enzym phiên mã ngược RT (reverse transcriptase), enzym này sẽ biến đổi mã gien của HIV là ARN thành ADN. Enzym intergrase (men tích hợp) giúp cho ADN của HIV được gắn vào trong ADN của tế bào bị nhiễm. Ngoài ra còn có enzym protease (men thủy phân protein) có tác dụng cắt các polyprotein được mã hóa thành các protein cấu trúc hoặc chức năng, tổng hợp thành một vi rút đầy đủ.

Về vòng đời của HIV khi xâm nhậm vào cơ thể người:

– Vi rút gắn lên bề mặt tế bào: HIV gắn vào bề mặt tế bào đích nhờ sự liên kết đặc biệt giữa phân tử gp120 với các thụ thể CD4 và các đồng thụ thể khác. Các tế bào đích là những tế bào có các thụ thể CD4 trên bề mặt (tế bào lympho T hỗ trợ, bạch cầu đơn nhân (monocyte), đại thực bào (macrophage), tế bào tua gai (dendritic cell), tế bào thần kinh đệm…). Tuy nhiên, tế bào T-CD4 vẫn là mục tiêu chính bởi tế bào này có rất nhiều thụ thể CD4, hơn hẳn các loại tế bào khác. Mặt khác, tế bào T-CD4 được quan tâm nhiều hơn do nó có vai trò “nhạc trưởng” trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể do vậy sự suy giảm T-CD4 thường đồng hành với tình trạng suy giảm miễn dịch và nhiễm trùng cơ hội.

– Vi rút xâm nhập tế bào: Sau khi bám vào tế bào đích, phân tử protein gp41 của vi rút cắm vào màng tế bào tạo nên hiện tượng hòa màng. Sau đó, bộ gen và enzym của HIV giải phóng vào trong tế bào.

– Vi rút nhân lên trong tế bào: Nhờ men sao chép ngược, ADN chuỗi kép của HIV được tạo thành từ khuôn mẫu ARN của nó. Sau khi được tổng hợp, ADN kép chui vào nhân tế bào đích, tích hợp vào ADN tế bào nhờ men integrase. Nhờ vậy, HIV đã tránh được sự phát hiện của hệ thống bảo vệ (hệ thống miễn dịch) của cơ thể cũng như tránh được tác dụng trực tiếp của thuốc.

Khi vi rút xâm nhập tế bào, có hai khả năng xảy ra:

– Vi rút “ngủ ” trong tế bào nhiễm, đây là giai đoạn không triệu chứng. Các tế bào T-CD4 bị nhiễm vi rút vẫn có thể lây cho người khác. Vi rút gây nhiễm các hạch bạch huyết và các đại thực bào.

– Khi vi rút kết hợp được với tế bào T-CD4, nó gắn ADN của nó vào ADN của tế bào. Vì vậy, khi T-CD4 hoạt hóa, nó vô tình trở thành một nhà máy sản xuất HIV. Các vi rút mới được tạo ra sẽ phá vỡ tế bào (đây là cơ chế chính gây giảm tế bào lympho T-CD4 ở người nhiễm HIV), đồng thời khi ra khỏi tế bào sẽ tiếp tục gây nhiễm các tế bào lành khác.

VAI TRÒ CỦA TẾ BÀO T – CD4 TRONG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

 Nguồn gốc và quá trình phát triển của tế bào T-CD4 

Tế bào gốc sinh máu (HSC – Hematopoietic Stem Cell) trong tủy xương sinh ra tế bào gốc định hướng dòng lympho (LPC – Lymphocytic Progenitor Cell) và dòng tủy (MPC – Myeloid Progenitor Cell). Từ tế bào gốc định hướng dòng lympho chúng lại phân chia thành hai nhóm chính: tế bào B (B progenitor – pro B) và T (T progenitor – pro T). Tế bào B progenitor và T progenitor tiếp tục biệt hóa thành các tế bào lympho trưởng thành (lympho B, tương bào, lympho T-CD4, lympho T-CD8) để thực hiện các chức năng sống riêng biệt.

Khi qua tuyến ức, lympho T bị giữ lại nhờ sức hoá ứng động rất lớn của chất thymotaxin do chính tuyến ức tiết ra. Thoạt đầu nó “định cư” ở vùng vỏ tuyến ức, được sinh sản, biệt hoá và trưởng thành tại đây sau đó di cư vào vùng tuỷ tuyến ức, tiếp tục chín và tung ra máu để “định cư” lần 2 ở các cơ quan bạch huyết (hạch, lách, niêm mạc…).

Trong quá trình phát triển, các tế bào lympho T có nhiều sự thay đổi về dấu ấn màng và thụ thể bề mặt, tạo ra hai nhóm tế bào T: αβ-T và γδ-T. Khi rời tuyến ức, chúng có tới trên 80% là cặp gen αβ-T, các cặp gen γδ-T rất ít (dưới 20%). Sau đó, αβ-T tạo ra hai dưới nhóm T-CD4 và T-CD8 tại tuyến ức T-CD4 và T- CD8 có chức năng khác nhau nhưng liên quan với nhau rất mật thiết, tuy nhiên T- CD4 đóng vai trò quyết định chi phối toàn bộ hoạt động của các tế bào miễn dịch.

Chức năng tế bào T-CD4 trong đáp ứng miễn dịch 

Tế bào T-CD4 là một phân nhóm quan trọng nhất của tế bào lympho T. Chức năng chính của nó là nhận biết kháng nguyên lạ và điều hòa hệ thống miễn dịch của cơ thể.

Chức năng nhận biết kháng nguyên Tế bào T-CD4 có vai trò quan trọng bậc nhất trong nhận biết kháng nguyên lạ (kháng nguyên ngoại sinh). Khi các kháng nguyên này xâm nhập vào cơ thể, hầu hết bị đại thực bào bắt giữ, cắt thành những mảnh peptid thẳng và hiện lên bề mặt tế bào nhờ các phân tử MHC lớp II. Phân tử này được gắn kết đặc hiệu với phân tử CD4 trên bề mặt tế bào T-CD4 nên các thụ thể của T-CD4 (TCR) mới có điều kiện nhận diện kháng nguyên (mảnh peptid) do MHC lớp II trình ra bề mặt đại thực bào. Khi có sự nhận diện kháng nguyên ngoại lai thông qua phức hợp TCR-HLA lớp II-peptid lạ sẽ tạo sự khuếch đại tương tác hai chiều giữa đại thực bào và tế bào lympho T-CD4. Đại thực bào tiết ra IL-1 để hoạt hóa T-CD4. T- CD4 đã được hoạt hóa sẽ tiết IFN-γ kích thích ngược lại làm cho đại thực bào trở thành các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) tốt hơn.

Các kháng nguyên nội sinh (bản chất là các peptide bất thường được tổng hợp bởi các tế bào của cơ thể bị nhiễm vi rút hoặc từ các tế bào của cơ thể bị ung thư) được nhận diện bởi tế bào T-CD8 thông qua phân tử MHC lớp I. Nhưng lúc này, T-CD8 chưa có khả năng loại trừ ngay kháng nguyên mới nhận diện mà còn phải chờ sự “giúp đỡ” từ tế bào T-CD4 hoạt hóa thì mới phát huy được khả năng “tiêu diệt” tế bào đích của mình.

Tóm lại, khi có kháng nguyên vào cơ thể, tùy theo bản chất kháng nguyên mà có các loại tế bào nhận diện khác nhau như đại thực bào, tế bào T-CD4, T-CD8, lympho B… Tuy nhiên, tất cả chỉ dừng lại ở bước nhận diện, chưa thể có đáp ứng miễn dịch xảy ra nếu không có sự tương tác từ tế bào T-CD4 hoạt hóa.

Chức năng điều hòa miễn dịch 

Đây là giai đoạn diễn ra ngay sau khi nhận biết kháng nguyên.Sự hoạt hóa của tế bào T-CD4 thể hiện ở chỗ, các cytokin IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ… mà nó tiết ra tác động lên một loạt các tế bào khác, mà trước hết là lên bản thân T-CD4, rồi T-CD8, lympho B, TDTH…(hình 5). Kết quả là các tế bào T-CD4 phát triển mạnh mẽ; các đại thực bào, tế bào lympho B, tế bào T-CD8, tế bào NK được hoạt hóa và đồng loạt trở thành các tế bào thực thi (effector cell). Đại thực bào hoạt hóa sẽ có khả năng thực bào và trình diện kháng nguyên tốt hơn. Tế bào lympho B dưới tác dụng của IL-2, IL-4, IL-5 sẽ hoạt hóa thành các tương bào sinh kháng thể tham gia đáp ứng miễn dịch dịch thể chống lại vi khuẩn xâm nhập. Tế bào T-CD8 được hoạt hóa bởi IL-2 và IFN-γ do T-CD4 tiết ra sẽ có khả năng tiêu diệt tế bào đích, là những tế bào bị nhiễm vi rút hay tế bào ung thư.

Trong điều kiện sinh lý bình thường, các tế bào T-CD4 sẽ điều khiển và chi phối hoạt động miễn dịch một cách hiệu quả nhất làm cho cơ thể luôn ở trạng thái cân bằng. Tế bào T-CD4 tiết ra các cytokin thích hợp giúp cho sự sinh sản đủ mức của các tế bào thực thi, giúp chúng hoạt hóa vừa đủ để loại trừ kháng nguyên. Sự hoạt hóa của T-CD4 sẽ được kiểm soát (kìm hãm hoặc tăng cường) nhờ chính các sản phẩm và hiệu quả của tế bào thực thi. Ví dụ khi lượng kháng thể đủ cao, lượng TNF đủ lớn… sẽ có hiện tượng ức chế ngược kìm hãm sự tăng tiết quá mức. Như vậy, chúng ta thấy rõ một điều là tế bào T-CD4 đóng vai trò trung tâm trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể. Vì một bệnh lý nào đó mà T-CD4 bị thiếu hụt sẽ ảnh hưởng nghiêm trọng không những chỉ ở đáp ứng miễn dịch tế bào mà còn cả đáp ứng miễn dịch dịch thể, hậu quả làm cho cơ thể không có sức chống đỡ bệnh tật và do đó dễ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội hay ung thư mà điển hình nhất đó là trong trường hợp nhiễm HIV/AIDS.

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU NHIỄM HIV

Đáp ứng của hệ miễn dịch tự nhiên.

Hệ thống miễn dịch tự nhiên hình thành một tuyến đường đầu tiên chống lại sự xâm nhập của HIV bao gồm hàng rào biểu mô, hệ thống bổ thể, các tế bào thực bào và tế bào trình diện kháng nguyên.

Các thụ thể nhận dạng mẫu (Pattern recognition receptors (PRR)s) đóng một vai trò quan trọng trong khả năng nhận biết các thành phần cấu trúc của tác nhân gây bệnh (Pathogen-associated molecular patterns (PAMP)s).  Trong một số lượng hạn chế các PRRs, gia đình TLRs được nghiên cứu nhiều nhất. TLRs là các thụ thể trên màng tế bào, đã xác định được 10 loại khác nhau. TLR1, 2, 4, 5, 6 và 10 chủ yếu nhận ra các đầu kỵ nước của vi khuẩn  trong khi TLR3, 7, 8, và 9 có mặt trong khoang nội mô và có khả năng nhận ra các thành phần nucleic acids.

Sự gắn của các thụ thể PRRs và PAMPs dẫn đến hoạt hoá các yếu tố tiền viêm và kháng vi sinh vật thông qua việc hoạt hoá các con đường truyền tín hiệu nội bào, dẫn đến hoạt hoá các yếu tố chuyển dạng như yếu tố chuyển dạng  nhân NF-kB và yếu tố điều hoà IFN (IRF)  cũng như con đường mitogen-activated protein kinase (MAPK) dẫn đến sản xuất các cytokine, chemokin, phân tử dính tế bào và IFN type 1, tăng đáp ứng trình diện kháng nguyên, hoá hướng động các tế bào miễn dịch tự nhiên như DC, bạch cầu trung tính, đại thực bào tới vị trí của tác nhân gây bệnh. Quan trọng hơn, sự hoạt hó hệ miễn dịch tự nhiên là là cần thiết để hệ miễn dịch đặc hiệu hoạt hoá và hoạt động

Tế bào hình sao (DC) có mặt chủ yếu trong các mô lympho và là hồ chứa virus. Các tế bào này bị phá huỷ sau khi chúng bị nhiễm virus do đó sẽ ảnh hưởng tới khả năng trình diện kháng nguyên của chúng cho tế bào B và T.

Các cytokines tiết ra bởi DC, đại thực bào và các tế bào miễn dịch khác là các tín hiệu hoá học dẫn đến hoạt hoá toàn bộ hệ thống miễn dịch. IL6 tăng hoạt hoá hầu hết các tế bào B thực hiện chức năng tiết kháng thể. Sự hoạt hoá tế bào B quá mức có thể là nguyên nhân hình thành u lympho non Hogdkin tế bào B thường thấy ở bệnh nhân HIV.

Một số cytokine khác cũng thể hiện chức năng miễn dịch như:

IL2 bình thường kích thích phân chia tế bào B và T, hoạt hoá NK giết các tế bào nhiễm virus. IL2 giảm trong nhiễm HIV.

Interferon gamma cũng giảm. Bình thường IFN gamma ức chế virus nhân lên trong tế bào và kích thích độc tế bào.

Yếu tố hoại tử u tăng, hoạt hoá tế bào T, gây các triệu chứng sốt, sụt cân, mệt mỏi…

Đáp ứng của hệ miễn dịch đặc hiệu

Đáp ứng của tế bào T-CD4

Do hướng tính đặc hiệu của gp120 HIV đối với thụ thể CD4 và thụ thể CD4 có nhiều trên các tế bào T-CD4, một tế bào đóng vai trò trung tâm của hầu hết các đáp ứng miễn dịch nên nhiễm HIV có ảnh hưởng rất lớn lên hệ thống miễn dịch. HIV làm ly giải các tế bào T-CD4 hoặc bất hoạt chức năng của tế bào này dẫn đến hệ thống miễn dịch của cơ thể suy giảm khả năng nhận diện kháng nguyên lạ (thông qua tương tác giữa T-CD4 với MHC lớp II) hoặc có nhận diện được kháng nguyên lạ nhưng T-CD4 không phát huy được vai trò “nhạc trưởng” hỗ trợ các tế bào có thẩm quyền miễn dịch khác thực thi vai trò bảo vệ hữu hiệu.

Sau khi HIV gắn với thụ thể CD4 thì xảy ra hiện tượng hòa màng rồi xâm nhập và phát triển trong tế bào của vật chủ. Khi tế bào T-CD4 hoạt hóa tăng sinh thì đồng thời các HIV mới cũng song song được tạo ra bởi ADN của vi rút được gắn vào ADN của tế bào T-CD4. Các tế bào bị nhiễm HIV sẽ gây nhiễm cho các tế bào lành khác bằng nhiều cách khác nhau. Sau khi bị nhiễm HIV, các vi rút mới tổng hợp được giải phóng ra sẽ đến gắn vào các thụ thể CD4 của các tế bào lành khác rồi xâm nhập và diễn biến như trên. Phân tử gp120 được tổng hợp trong tế bào bị nhiễm HIV di chuyển ra bề mặt và gắn với thụ thể CD4 trên bề mặt tế bào lành gần đó, tạo nên các hợp bào. Hợp bào bị thay đổi tính chất, không còn chức năng của tế bào bình thường và sau đó sẽ bị vỡ. Vì vậy không chỉ những tế bào bị nhiễm HIV mà cả các tế bào lành khác cũng bị ảnh hưởng một cách nghiêm trọng.

Đại thực bào, tế bào lympho B, tế bào tua gai… cũng bị HIV tấn công và hủy diệt bởi trên nó cũng có các thụ thể CD4. Do đó, phần nào quá trình tương tác và trình diện kháng nguyên, khâu mở đầu của đáp ứng miễn dịch không thực hiện được. Tế bào T-CD4 không được hoạt hoá, không nhận diện được kháng nguyên và vì thế mà không sản xuất được các cytokin để kích thích hoạt hóa các tế bào miễn dịch khác. Hậu quả là các tế bào lympho B được hoạt hóa sinh kháng thể một cách yếu ớt, các tế bào T-CD8 (tế bào miễn dịch có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch chống virus) cũng không được hoạt hóa hoặc hoạt hóa không đầy đủ nên không tiêu diệt được vi rút. Nhìn chung, T-CD4 bị giảm số lượng, giảm chức năng, đáp ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch tế bào cũng vì vậy mà giảm sút, hệ thống miễn dịch suy giảm không có khả năng chống đỡ bệnh tật. Trong nhiễm HIV/AIDS, bệnh nhân chết không phải do HIV mà do vi rút này hủy hoại hệ thống miễn dịch gây suy giảm miễn dịch nên bệnh nhân sẽ chết do nhiễm trùng cơ hội và ung thư. Tóm lại, trong số các tế bào có thụ thể CD4, sự biến động T-CD4 có liên quan mật thiết tới khả năng bảo vệ của hệ thống miễn dịch. Do vậy, việc theo dõi T-CD4 rất có giá trị tiên lượng tình trạng miễn dịch của cơ thể.

Đáp ứng của tế bào T-CD8

Tế bào T-CD8 đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát sự nhân lên của HIV trong giai đoạn mới nhiễm. Các tế bào T-CD8 gắn đặc hiệu với các biến thể của virus và làm giảm nhanh tải lượng virus trước khi có sự xuất hiện của kháng thể trung hoà virus. Hầu hết các tế bào T-CD8 hoạt động trong giai đoạn đầu sẽ bị chết trong một vài tuần.

T-CD8 đáp ứng với HIV theo 2 cách: giết trực tiếp các tế bào bị nhiễm và tiết ra các chemokine và các yếu tố hoà tan làm ức chế sự nhân lên của virus.

Một số giả thuyết đã cố gắng để giải thích cho sự thất bại dần dần của tế bào T CD8 để kiểm soát sự nhân lên HIV. Một giả thuyết (được gọi là ‘virus trốn thoát’) cho là các tế bào bắt đầu mất khả năng nhận ra các chuỗi di truyền của virus HIV do mức độ tiến hoá và đột biến liên tục của virus.  Một giả thuyết khác cho rằng các tế bàoT-CD8 xuất hiện thêm dấu ấn CD4+ trên bề mặt sau khi được hoạt hoá qua TCR. Robert Gallo và cộng sự đã chứng minh rằng các tế bào T-CD8 có thể bị nhiễm virus trong phòng thí nghiệm, giải thích tại sao T-CD8 dần bị cạn kiệt và làm hệ miễn dịch mất kiểm soát. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cũng cho rằng hầu hết tế bào T-CD8 không có thụ thể CD4+.

Đáp ứng của tế bào B

Nhờ kích thích của tế bào T-CD4, các tế bào lympho B trưởng thành, có chức năng tiết kháng thể gắn đặc hiệu với các thành phần kháng nguyên của HIV. Kháng thể thường xuất hiện khoảng 4 – 8 tuần sau khi cơ thể bị nhiễm HIV. Cá biệt có một số trường hợp 3-6 tháng mới phát hiện được kháng thể, tạo nên giai đoạn cửa sổ của HIV là giai đoạn chưa thể phát hiện kháng thể kháng HIV trong máu.

KẾT LUẬN

Khi HIV xâm nhập vào cơ thể, hệ miễn dịch đã vận dụng nhiều cách khác nhau để loại bỏ virus, trong đó vai trò của tế bào T-CD4 là trung tâm và quan trọng nhất, đặc biệt trong hoàn cảnh virus HIV có ái tính cao với các thụ thể CD4 trên bề mặt tế bào. Tuy nhiên, trong cuộc chiến giữa HIV và hệ miễn dịch, virus vẫn luôn đi trước một bước do tốc độ tiến hoá và biến đổi nhanh chóng. Suốt hơn 30 năm kể từ khi xuất hiện, HIV vẫn là một thách thức với loài người về khả năng khống chế cũng như khả năng tạo vaccine để dự phòng HIV.