Nguyên nhân gây bệnh tự miễn

Nhiều bệnh tự miễn xuất hiện đồng thời trong cùng một gia đình và biểu hiện tự miễn cận lâm sàng phổ biến hơn giữa các thành viên trong gia đình hơn là bệnh toàn phát. Sự đóng góp của di truyền đối với hầu hết các bệnh tự miễn, đặc biệt ở những năm đầu đời, hầu như luôn có nhiều gen bị ảnh hưởng (tính đa gen).

1. Yếu tố gen.

Việc sử dụng các dữ liệu nghiên cứu các cặp sinh đôi và phả hệ gia đình đã xác nhận di truyền có ảnh hưởng tới tất cả các bệnh tự miễn được nghiên cứu.

Nhiều bệnh tự miễn có thể tập hợp trong cùng một gia đình và biểu hiện tự miễn cận lâm sàng phổ biến hơn giữa các thành viên trong gia đình hơn là bệnh toàn phát. Sự đóng góp của di truyền đối với hầu hết các bệnh tự miễn, đặc biệt ở những năm đầu đời, hầu như luôn có nhiều gen bị ảnh hưởng (tính đa gen).

Tuy nhiên, có một số khiếm khuyết gen đơn lẻ ở cả con người và động vật thí nghiệm dẫn đến tính tự miễn. Các tình trạng hiếm gặp của bệnh tự miễn nội tiết ảnh hưởng đến nhiều cơ quan được di truyền theo kiểu trội trên NST thường. Trong một số gia đình, điều này được gây ra bởi đột biến ở một gen trên nhiễm sắc thể 21 được gọi là AIRE (AutoImmune REgulator). Đối tượng bị ảnh hưởng có các đột biến gây bệnh trong gen AIRE cũng bị nhiễm nấm Candida niêm mạc mãn tính và thay đổi ở da và răng; hội chứng này được gọi là APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dysplasia). Gen AIRE được biểu hiện trong tuyến ức, nơi nó được cho là kiểm soát quá trình phiên mã bình thường của các gen cho khả năng dung nạp trung tâm với các tự protein không phải ở tuyến ức, và do đó đột biến dẫn đến sự thất bại của khả năng dung nạp trung tâm đối với các protein tự thân. Có các khiếm khuyết gen đơn lẻ khác, chẳng hạn như IPEX (rối loạn điều hòa miễn dịch, bệnh đa tuyến nội tiết, bệnh đường ruột, liên kết X), đột biến gây bệnh ở gen FOXP3 dẫn đến không có Tregs, gây bệnh tự miễn đặc hiệu nhiều cơ quan. Ngoài ra, nhiều bệnh tự miễn cổ điển biểu hiện ở những bệnh nhân có khiếm khuyết về protein liên quan đến quá trình apoptosis, chẳng hạn như trong con đường FAS: FASL.

Những rối loạn đơn gen ở người cung cấp những hiểu biết hữu ích về cách mà di truyền đa gen tạo ra, mỗi gen không có khả năng tạo ra bệnh tự miễn riêng và các yếu tố môi trường có thể tương tác để cho phép bệnh tự miễn đa gen phát triển. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen (GWAS) đã cung cấp những hiểu biết về vai trò của toàn bộ các gen. Hệ thống phân cấp của các gen liên quan đến sự phát triển của tự miễn dịch: Các gen MHC là quan trọng nhất nhưng nhiều gen khác cũng tham gia, các chức năng của chúng khác nhau, từ việc kiểm soát phản ứng miễn dịch với các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động của cơ quan đích. Bây giờ hiểu biết của chúng ta về mối quan hệ giữa các biến thể MHC và khả năng tự miễn dịch phát triển nhanh chóng với giải trình tự gen và exome, cho phép khám phá các vai trò chức năng di truyền  của từng alen trong các bệnh đa gen này. Mức độ liên quan của chúng với biến chứng của bệnh và thậm chí cả đáp ứng điều trị, sẽ cung cấp các nghiên cứu thú vị trong vài năm tới nếu không muốn nói là nhiều thập kỷ).

2. Yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường được xác định là tác nhân có thể kích hoạt bệnh tự miễn bao gồm hormon, nhiễm trùng, thuốc điều trị và các tác nhân khác như bức xạ tia cực tím.

Hormone

Một trong những quan sát dịch tễ học đáng chú ý nhất liên quan đến bệnh tự miễn là phụ nữ có nhiều khả năng bị ảnh hưởng hơn nhiều so với nam giới. Trong khi điều này có thể do sự bảo vệ bởi các gen trên nhiễm sắc thể Y, các hormone, bản thân nó dường như đóng một vai trò quan trọng trong việc tăng tỷ lệ hiện mắc ở nữ giới; vì chúng có thể bị kiểm soát từ bên ngoài, nên chúng có thể được xem là yếu tố môi trường. Hầu hết các bệnh tự miễn đều có đỉnh tuổi tập trung cao nhất vào thời gian sinh đẻ của phụ nữ, do vậy oestrogen được xem như là yếu tố kích hoạt. Cắt bỏ buồng trứng ức chế sự khởi phát của bệnh tự miễn ở các mô hình động vật, đặc biệt là ở mô hình bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), và việc sử dụng estrogen làm tăng tốc độ khởi phát bệnh. Cơ chế không được biết rõ. Hormone tuyến yên prolactin cũng có các hoạt động kích thích miễn dịch, đặc biệt là trên các tế bào T; prolactin tăng ngay sau khi mang thai và điều này có thể liên quan đến xu hướng của một số bệnh tự miễn, đặc biệt viêm khớp dạng thấp, xuất hiện tại thời điểm này.

Nhiễm trùng

Mối quan hệ giữa nhiễm trùng và bệnh tự miễn là rõ ràng nhất trong phép bắt chước phân tử, như được thảo luận phía sau, nhưng các liên kết khác có thể tồn tại. Nhiễm trùng cơ quan đích đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh tại chỗ các phân tử đồng kích thích cũng như phá vỡ các thay đổi mô hình kháng nguyên và biểu lộ, do đó dẫn đến bệnh tự miễn ngay cả khi không có bắt chước phân tử. Nỗ lực đã được thực hiện nhiều lần trong một số bệnh ‘tự miễn’, đặc biệt là bệnh viêm khớp dạng thấp và MS, để xác định ảnh hưởng của nhiễm trùng, nhưng cho đến nay vẫn chưa đạt được thành công.

Nhiễm trùng cũng có thể gây ra một ảnh hưởng hoàn toàn khác lên bệnh tự miễn. Bệnh tự miễn có xu hướng ít phổ biến hơn ở những nơi trên thế giới mà có gánh nặng cao về các bệnh ký sinh trùng và các bệnh nhiễm trùng khác. Thật thú vị, trong một số mô hình động vật về khả năng tự miễn dịch (ví dụ: chuột NOD), sự phát triển của bệnh có thể bị ức chế đáng kể bằng cách giữ động vật trong phòng thí nghiệm ở môi trường có tỷ lệ nhiễm trùng cao. Giữ cùng động vật trong điều kiện không có mầm bệnh thúc đẩy sự phát triển của tự miễn dịch. Các cơ chế đằng sau việc bảo vệ  không đặc hiệu khỏi bệnh tự miễn bởi nhiễm trùng (và có thể các yếu tố môi trường khác) không rõ ràng.

Bắt chước phân tử

Sự giống nhau về cấu trúc giữa protein tự thân và protein từ vi sinh vật cũng có thể kích hoạt phản ứng tự miễn dịch. Một peptide tự thân ở nồng độ thấp và không có khả năng tiếp cận các tế bào trình diện kháng nguyên thích hợp có thể phản ứng chéo với một peptide vi sinh vật có cấu trúc tương tự. Trong nhiễm trùng toàn thân, phản ứng chéo này sẽ gây tăng sinh quần thể tế bào T phản ứng. Các tế bào T này sau đó có thể nhận ra các peptide tự thân nếu điều kiện tại chỗ (chẳng hạn như tổn thương mô) cho phép trình diện peptide đó trong sự có mặt của MHC lớp II và tiếp cận các tế bào T đặc hiệu mô. Quá trình này được gọi là sự bắt chước phân tử.

Thuốc

Nhiều loại thuốc có các tác dụng phụ đặc trưng có thể có cơ chế bệnh sinh gây bện tự miễn dịch. Điều quan trọng là phân biệt giữa phản ứng miễn dịch với thuốc, ở dạng nguyên bản, chất chuyển hóa hay phức hợp được tạo với vật chủ và một quá trình tự miễn dịch thực sự do thuốc gây ra. Cơ chế trước đây của quá mẫn với thuốc thường có thể biến mất khi ngừng thuốc, trong khi một quá trình thứ hai có thể tiến triển ban đầu độc lập với việc ngừng thuốc và cần có một số hình thức điều trị ức chế miễn dịch; đôi khi cuối cùng bệnh nhân cũng đáp ứng. Các cơ chế tự miễn dịch cơ bản do thuốc gây ra có thể tương tự như cơ chế bắt chước phân tử hoặc phụ thuộc vào khả năng gắn trực tiếp của thuốc với rãnh chứa peptide trong phân tử MHC, và do đó gây ra các phản ứng bất thường trực tiếp của tế bào T (chẳng hạn như penicillamine). Sự tự miễn dịch qua trung gian thuốc (và quá mẫn với thuốc nói chung) chỉ ảnh hưởng đến một tỷ lệ nhỏ những người được điều trị. Tính nhạy cảm khác biệt này có lẽ phần lớn là do di truyền. Biến đổi di truyền trong MHC có khả năng ảnh hưởng đến việc nhận biết các phức hợp thuốc – protein tự thân của tế bào T. Ví dụ, HLA-DR2 có liên quan đến bệnh nhược cơ do penicillamine, trong khi DR3 có liên quan đến viêm thận do penicillamine. Sự biến đổi gen trong chuyển hóa thuốc cũng là vấn đề quan trọng, ví dụ tốt nhất là mối quan hệ giữa SLE do thuốc gây ra và tốc độ acetyl hóa của thuốc kích hoạt: thuốc acetyl hóa chậm dễ  gây ra SLE. Dường như có khả năng là khiếm khuyết một phần trong quá trình chuyển hóa thuốc có thể cho phép hình thành các phức hợp sinh miễn dịch giữa thuốc và các tự phân tử. Trong thuốc cũng có thể có chất phụ gia nội tại không mong muốn hoặc chất điều hòa miễn dịch làm rối loạn cơ chế dung nạp bình thường, ví dụ như bệnh tuyến giáp tự miễn có thể được điều trị interferon-α. Quan trọng hơn trong những năm gần đây, với việc sử dụng thuốc sinh học để kiểm soát hệ thống miễn dịch, phạm vi của các loại bệnh tự miễn và các mô hình tự kháng thể đã tăng lên. Các chất đối kháng TNF có thể gây ra các triệu chứng đau khớp (90%), đau cơ (50%) và các triệu chứng toàn thân như khó chịu, sốt hoặc chán ăn ngày càng phổ biến, cũng như viêm thanh mạc, viêm gan hoặc bệnh của hệ lympho; thậm chí tái phát bệnh đa xơ cứng. Cơ sở dữ liệu quốc gia và giám sát sau dùng thuốc là điều cần thiết để nắm bắt những tác dụng phụ này.

Các tác nhân vật lý khác

Tiếp xúc với bức xạ tia cực tím (thường ở dạng ánh sáng mặt trời) là một nguyên nhân được xác định rõ ràng đối với chứng viêm da và thậm chí tác động toàn thân trong SLE ở những người có bệnh từ trước. Bức xạ tia cực tím làm cho SLE xấu đi do một số các cơ chế. Bức xạ tia cực tím có thể gây sửa đổi gốc tự do của cấu trúc tự kháng nguyên, do đó tăng cường tính sinh miễn dịch của chúng. Tinh tế hơn, nó cũng có thể dẫn đến chết tế bào theo chương trình trong da. Quá trình này liên quan với việc biểu lộ các tự kháng nguyên lupus trên bề mặt tế bào gây nên nhạy cảm ánh sáng (được gọi là Ro và La), thường chỉ được tìm thấy bên trong tế bào. Ro và La bề mặt sau đó có thể liên kết các tự kháng thể thích hợp và kích hoạt tổn thương mô. Các dạng tổn thương vật lý khác có thể làm thay đổi tính sinh miễn dịch của tự kháng nguyên, đặc biệt là làm hỏng các phân tử tự thân bởi các gốc oxy tự do được tạo ra như một phần của quá trình viêm.

3. Cơ chế tổn thương mô

Tổn thương mô trong bệnh tự miễn qua trung gian kháng thể (quá mẫn loại II và III) hoặc do tế bào TCD4 + kích hoạt đại thực bào hoặc tế bào T CD8 + (quá mẫn loại IV). Hầu hết các bệnh tự miễn dịch liên quan ưu thế tới một hoặc một dạng khác của quá mẫn, nhưng cũng thường có chồng lấp giữa kháng thể và tổn thương qua trung gian tế bào T. Ngoài tổn thương cơ quan do cơ chế của quá mẫn, tự kháng thể có thể gây bệnh bằng cách liên kết với các vị trí chức năng như thụ thể hormone, thụ thể dẫn truyền thần kinh hoặc protein huyết tương. Các tự kháng thể này có thể bắt chước hoặc ngăn chặn hoạt động của phối tử nội sinh với protein tự thân, và do đó gây ra các bất thường về chức năng mà không nhất thiết gây viêm hoặc tổn thương mô. Ví dụ cho hiện tượng này tốt nhất là trong tuyến giáp tự miễn, tự kháng thể có thể bắt chước hoặc ngăn chặn hoạt động của hormon kích giáp và do đó gây ra hoạt động quá mức hoặc suy tuyến giáp.

Tổn thương qua trung gian kháng thể trong tự miễn dịch thường chỉ được coi là xảy ra khi tự kháng thể nhận ra một kháng nguyên tự do trong dịch ngoại bào hoặc trên bề mặt tế bào. Tuy nhiên, có một số bằng chứng in vitro thấy rằng một số tự kháng thể chống lại các kháng nguyên nội bào có thể xâm nhập vào các tế bào sống và làm xáo trộn chức năng của chúng. Quan trọng là hiện tượng này đối với bệnh tự miễn là không rõ ràng. Nhiều hậu quả muộn và không thể phục hồi của bệnh tự miễn là do lắng đọng chất nền ngoại bào (chẳng hạn như fibrin) trong cơ quan bị ảnh hưởng. Quá trình xơ hóa này dẫn đến suy giảm chức năng, ví dụ, phổi (xơ phổi), gan (xơ gan), da (xơ cứng toàn thân) và thận (xơ hóa mô kẽ và cầu thận). Các phương pháp điều trị hiện tại không hiệu quả đối với chứng xơ hóa đã thành lập. Trong lịch sử, một giả định đã được đưa ra rằng xơ hóa là hậu quả của chứng viêm mãn tính trước đó và điều trị với các loại thuốc chống viêm và ức chế miễn dịch sẽ cải thiện quá trình xơ hóa. Tuy nhiên, bây giờ có bằng chứng rằng một số tổn thương mô có thể dẫn đến xơ hóa mà không có bất kỳ hiện tượng viêm đáng kể nào. Điều này có thể giải thích các tình trạng xơ cứng toàn thân và xơ phổi vô căn mà không hề có viêm trước đây.