Cơ chế kích hoạt bệnh tự miễn

Cơ chế nào gây nên bệnh tự miễn?

Những câu hỏi cơ bản về tự miễn là tại sao dung nạp thất bại và cách các tế bào lympho tự miễn được kích hoạt. Câu trả lời cho những câu hỏi này là cần thiết để hiểu căn nguyên và bệnh sinh các bệnh tự miễn, là một thách thức lớn trong miễn dịch học. Các nghiên cứu trên mô hình động vật, việc xác định các gen có thể liên quan đến tự miễn và tiến bộ trong các phương pháp phân tích miễn dịch ở người đã cải thiện các hiểu biết của khoa học trong lĩnh vực tự miễn. Các yếu tố góp phần phát triển tự miễn là tính nhạy cảm về mặt di truyền và các yếu tố môi trường khởi phát, chẳng hạn như nhiễm trùng và tổn thương mô cục bộ. Các gen mẫn cảm có thể phá vỡ cơ chế tự dung nạp và nhiễm trùng hoặc hoại tử trong các mô thúc đẩy dòng chảy của các tế bào lympho hoạt động tự động và kích hoạt các tế bào này, dẫn đến tổn thương mô. Nhiễm trùng và chấn thương mô cũng có thể thay đổi cách thức mà tự kháng nguyên được hiển thị cho hệ thống miễn dịch, dẫn đến thất bại khả năng tự dung nạp và kích hoạt các tế bào lympho tự phản ứng. Những yếu tố khác chẳng hạn như những thay đổi hệ vi sinh đường ruột và những thay đổi biểu sinh trong tế bào miễn dịch có thể đóng những vai trò quan trọng trong sinh bệnh học, tuy nhiên mới chỉ bắt đầu được nghiên cứu.

1/ Các bất thường miễn dịch dẫn đến bệnh tự miễn

Khiếm khuyết trong dung nạp miễn dịch: Bất thường trong quá trình dung nạp miễn dịch hoặc bất thường sự điều hòa của các tế bào T hoặc B, dẫn đến sự mất cân bằng giữa hoạt hóa và kiểm soát tế bào lympho, là nguyên nhân cơ bản của tất cả các bệnh tự miễn. Các cơ chế có thể bao gồm:

• Khiếm khuyết trong quá trình chọn lọc âm tính tế bào T hoặc B, thay đổi thụ thể tế bào B trong quá trình trưởng thành tại các cơ quan lympho
• Thiếu hụt số lượng hoặc chức năng của các tế bào T điều hòa
• Thiếu hụt chết theo chương trình của các tế bào lympho T tự phản ứng
• Không đầy đủ chức năng của các thụ thể ức chế

Biểu hiện bất thường các tự kháng nguyên: Bất thường có thể bao gồm gia tăng biểu hiện và sự tồn tại lâu dài của các kháng nguyên bản thân mà đáng lẽ đã được loại bỏ, hoặc các kháng nguyên bị thay đổi cấu trúc do enzyme hoặc do stress, chấn thương tế bào. Nếu những thay đổi dẫn đến sự hiển thị của các kháng nguyên không bình thường, hệ thống miễn dịch có thể không dung nạp với những kháng nguyên này, do đó cho phép các phản ứng chống lại bản thân phát triển.

Viêm hoặc phản ứng miễn dịch bẩm sinh ban đầu: Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh là một kích thích mạnh mẽ cho sự hoạt hóa các tế bào lympho và tạo ra các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu sau đó. Nhiễm trùng hoặc tổn thương tế bào có thể gây ra các phản ứng miễn dịch bẩm sinh cục bộ cùng với tình trạng viêm. Những điều này có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh tự miễn, có lẽ do kích hoạt các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), vượt qua các cơ chế kiểm soát và dẫn đến hoạt hóa các tế bào T quá mức.

Bất thường tế bào lympho T: Tế bào lympho T đóng vai trò trung tâm trong các rối loạn tự miễn do một số lý do. Thứ nhất, tế bào T là tác nhân điều hòa chính của tất cả các phản ứng miễn dịch đối với protein và hầu hết các tự kháng nguyên liên quan đến bệnh tự miễn là protein. Thứ hai, một số bệnh tự miễn có liên quan với MHC (phức hợp HLA ở người), và chức năng của phân tử MHC là trình diện kháng nguyên peptit cho tế bào T. Thất bại trong dung nạp của tế bào lympho T có thể dẫn đến các bệnh tự miễn trong đó các tổn thương mô là do các đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Sự bất thường của tế bào T trợ giúp cũng có thể dẫn đến sản xuất tự kháng thể vì các tế bào T trợ giúp là yếu tố cần thiết để sản xuất các kháng thể có ái lực cao chống lại các kháng nguyên protein.

2/ Các bất thường di truyền gây nên bệnh tự miễn

Các nghiên cứu về bệnh tự miễn trên người bệnh và động vật thí nghiệm cho thấy rằng bệnh tự miễn có tính chất di truyền mạnh mẽ. Ví dụ, bệnh đái tháo đường type 1 (T1D) có xác xuất gặp 35% đến 50% ở các cặp song sinh cùng trứng và chỉ 5% đến 6% ở các cặp song sinh khác trứng, và các bệnh tự miễn khác cũng cho thấy các bằng chứng về sự đóng góp di truyền tương tự. Từ các phân tích liên kết trong gia đình, nghiên cứu bộ gen và các nỗ lực giải trình tự quy mô lớn cho thấy bất thường di truyền có thể đóng vai trò nhân quả trong quá trình phát triển các rối loạn tự miễn và viêm mãn tính. Một số đặc điểm chung của tính nhạy cảm di truyền với bệnh tự miễn đã trở nên rõ ràng.

Hầu hết các bệnh tự miễn là bệnh di truyền đa gen, trong đó các cá nhân bị ảnh hưởng thừa hưởng nhiều đa hình di truyền góp phần gây ra tính nhạy cảm của bệnh và những gen này tác động qua lại với các yếu tố môi trường để gây ra bệnh. Một số đa hình gen này có liên quan đến các cơ chế điều hòa miễn dịch và khả năng tự dung nạp chung. Các locus khác có liên quan đến các bệnh cụ thể, cho thấy rằng chúng có thể liên quan với tổn thương cơ quan hoặc các tế bào lympho tự hoạt động. Mỗi đa hình di truyền đóng góp một phần nhỏ vào sự phát triển của các bệnh tự miễn và cũng được tìm thấy ở những người khỏe mạnh nhưng với tần suất thấp hơn ở quần thể người bệnh. Người ta công nhận rằng ở từng bệnh nhân, nhiều dạng đa hình như vậy được di truyền đồng thời và cùng nhau giải thích cho sự phát triển của bệnh.

Mối liên quan của các alen MHC với tự miễn

Trong số các gen có liên quan đến tự miễn, các liên kết mạnh nhất là với các gen MHC. Trên thực tế, trong nhiều bệnh tự miễn, chẳng hạn như tiểu đường type 1, có khoảng 20 đến 30 gen liên quan với bệnh đã được xác định; Ở hầu hết những bệnh này, riêng locus HLA đóng góp một nửa hoặc nhiều tính nhạy cảm di truyền. Phân tích HLA trên các nhóm bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn khác nhau đã cho thấy rằng một số alen HLA gặp với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân này so với dân số chung. Mối liên hệ mạnh nhất là giữa bệnh viêm khớp dạng thấp và alen HLA lớp I là HLA-B27.Cá nhân có HLA-B27 dương tính có nhiều khả năng bị viêm cột sống dính khớp gấp hơn 100 lần so với những người âm tính với B27. Cả cơ chế của căn bệnh này cũng như cơ sở của mối liên quan của nó với HLA-B27 đã được sáng tỏ. Sự liên kết của các alen HLA-DR lớp II và HLA-DQ với các bệnh tự miễn đã nhận được rất nhiều chú ý, chủ yếu là vì các phân tử MHC lớp II tham gia vào việc chọn lọc và hoạt hóa các tế bào TCD4+, và tế bào T CD4+ điều chỉnh đáp ứng miễn dịch dịch thể và qua trung gian tế bào với kháng nguyên protein.

Đa hình các alen non-HLA với tự miễn

Một số đa hình gen liên quan đến các bệnh tự miễn ở người đã được xác định bởi các phân tích liên kết, nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen và giải trình tự toàn bộ bộ gen. Ví dụ thiếu hụt di truyền của một số bổ thể, bao gồm C1q, C2 và C4 có liên quan đến các bệnh tự miễn giống lupus. Cơ chế của sự kiện này là sự hoạt hóa bổ thể thúc đẩysự thanh thải của các phức hợp miễn dịch lưu hành và mảnh vụn của các tế bào chết, và khi không có bổ thể, những phức hợp này tích tụ trong máu và được lắng đọng trong các mô và các kháng nguyên tế bào chết vẫn tồn tại. Cũng có một số bằng chứng cho rằng sự hoạt hóa bổ thể làm tăng tín hiệu trong tế bào B và thúc đẩy khả năng dung nạp.

3/ Các yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường được xác định là tác nhân có thể kích hoạt bệnh tự miễn bao gồm hormone, nhiễm trùng, thuốc điều trị và các tác nhân khác như bức xạ tia cực tím.
Hormone
Một trong những quan sát dịch tễ học đáng chú ý nhất liên quan đến bệnh tự miễn là phụ nữ có nhiều khả năng bị ảnh hưởng hơn nhiều so với nam giới. Trong khi điều này có thể do sự bảo vệ bởi các gen trên nhiễm sắc thể Y, các hormone, bản thân nó dường như đóng một vai trò quan trọng trong việc tăng tỷ lệ hiện mắc ở nữ giới; vì chúng có thể bị kiểm soát từ bên ngoài, nên chúng có thể được xem là yếu tố môi trường. Hầu hết các bệnh tự miễn đều có đỉnh tuổi tập trung cao nhất vào thời gian sinh đẻ của phụ nữ, do vậy oestrogen được xem như là yếu tố kích hoạt. Cắt bỏ buồng trứng ức chế sự khởi phát của bệnh tự miễn ở các mô hình động vật, đặc biệt là ở mô hình bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), và việc sử dụng estrogen làm tăng tốc độ khởi phát bệnh. Cơ chế không được biết rõ. Hormone tuyến yên prolactin cũng có các hoạt động kích thích miễn dịch, đặc biệt là trên các tế bào T; prolactin tăng ngay sau khi mang thai và điều này có thể liên quan đến xu hướng của một số bệnh tự miễn, đặc biệt viêm khớp dạng thấp, xuất hiện tại thời điểm này.
Nhiễm trùng
Mối quan hệ giữa nhiễm trùng và bệnh tự miễn là rõ ràng nhất trong phép bắt chước phân tử, nhưng các liên kết khác có thể tồn tại. Nhiễm trùng cơ quan đích đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh tại chỗ các phân tử đồng kích thích cũng như phá vỡ các thay đổi mô hình kháng nguyên và biểu lộ, do đó dẫn đến bệnh tự miễn ngay cả khi không có bắt chước phân tử. Nỗ lực đã được thực hiện nhiều lần trong một số bệnh ‘tự miễn’, đặc biệt là bệnh viêm khớp dạng thấp và nhược cơ, để xác định ảnh hưởng của nhiễm trùng, nhưng cho đến nay vẫn chưa đạt được thành công. Nhiễm trùng cũng có thể gây ra một ảnh hưởng hoàn toàn khác lên bệnh tự miễn.
Bệnh tự miễn có xu hướng ít phổ biến hơn ở những nơi trên thế giới mà có gánh nặng cao về các bệnh ký sinh trùng và các bệnh nhiễm trùng khác. Thật thú vị, trong một số mô hình động vật về khả năng tự miễn dịch (ví dụ: chuột NOD), sự phát triển của bệnh có thể bị ức chế đáng kể bằng cách giữ động vật trong phòng thí nghiệm ở môi trường có tỷ lệ nhiễm trùng cao. Giữ cùng động vật trong điều kiện không có mầm bệnh thúc đẩy sự phát triển của tự miễn dịch. Các cơ chế đằng sau việc bảo vệ không đặc hiệu khỏi bệnh tự miễn bởi nhiễm trùng (và có thể các yếu tố môi trường khác) không rõ ràng.
Bắt chước phân tử
Sự giống nhau về cấu trúc giữa protein tự thân và protein từ vi sinh vật cũng có thể kích hoạt phản ứng tự miễn dịch. Một peptide tự thân ở nồng độ thấp và không có
khả năng tiếp cận các tế bào trình diện kháng nguyên thích hợp có thể phản ứng chéo với một peptide vi sinh vật có cấu trúc tương tự. Trong nhiễm trùng toàn thân,
phản ứng chéo này sẽ gây tăng sinh quần thể tế bào T phản ứng. Các tế bào T này sau đó có thể nhận ra các peptide tự thân nếu điều kiện tại chỗ (chẳng hạn như tổn thương mô) cho phép trình diện peptide đó trong sự có mặt của MHC lớp II và tiếp cận các tế bào T đặc hiệu mô. Quá trình này được gọi là sự bắt chước phân tử.

Thuốc
Nhiều loại thuốc có các tác dụng phụ đặc trưng có thể có cơ chế bệnh sinh gây bệnh tự miễn dịch. Điều quan trọng là phân biệt giữa phản ứng miễn dịch với thuốc, ở
dạng nguyên bản, chất chuyển hóa hay phức hợp được tạo với vật chủ và một quá trình tự miễn dịch thực sự do thuốc gây ra. Cơ chế trước đây của quá mẫn với
thuốc thường có thể biến mất khi ngừng thuốc, trong khi một quá trình thứ hai có thể tiến triển ban đầu độc lập với việc ngừng thuốc và cần có một số hình thức điều
trị ức chế miễn dịch; đôi khi cuối cùng bệnh nhân cũng đáp ứng. Các cơ chế tự miễn dịch cơ bản do thuốc gây ra có thể tương tự như cơ chế bắt chước phân tử hoặc phụ thuộc vào khả năng gắn trực tiếp của thuốc với rãnh chứa peptide trong phân tử MHC, và do đó gây ra các phản ứng bất thường trực tiếp của tế bào T (chẳng hạn như penicillamine). Sự tự miễn dịch qua trung gian thuốc (và quá mẫn với thuốc nói chung) chỉ ảnh hưởng đến một tỷ lệ nhỏ những người được điều trị. Tính nhạy cảm khác biệt này có lẽ phần lớn là do di truyền. Biến đổi di truyền trong MHC có khả năng ảnh hưởng đến việc nhận biết các phức hợp thuốc – protein tự thân của tế bào T. Ví dụ, HLA-DR2 có liên quan đến bệnh nhược cơ do penicillamine, trong khi DR3 có liên quan đến viêm thận do penicillamine. Sự biến đổi gen trong chuyển hóa thuốc cũng là vấn đề quan trọng, ví dụ tốt nhất là mối quan hệ giữa SLE do thuốc gây ra và tốc độ acetyl hóa của thuốc kích hoạt: thuốc acetyl hóa chậm dễ gây ra SLE. Dường như có khả năng là khiếm khuyết một phần trong quá trình chuyển hóa thuốc có thể cho phép hình thành các phức hợp sinh miễn dịch giữa thuốc và các tự phân tử. Trong thuốc cũng có thể có chất phụ gia nội tại không mong muốn hoặc chất điều hòa miễn dịch làm rối loạn cơ chế dung nạp bình thường, ví dụ như bệnh tuyến giáp tự miễn có thể được điều trị interferon-α. Quan trọng hơn trong những năm gần đây, với việc sử dụng thuốc sinh học để kiểm soát hệ thống miễn dịch, phạm vi của các loại bệnh tự miễn và các mô hình tự kháng thể đã tăng lên. Các chất đối kháng TNF có thể gây ra các triệu chứng đau khớp (90%), đau cơ (50%) và các triệu chứng toàn thân như khó chịu, sốt hoặc chán ăn ngày càng phổ biến, cũng như viêm thanh mạc, viêm gan hoặc bệnh của hệ lympho; thậm chí tái phát bệnh đa xơ cứng. Cơ sở dữ liệu quốc gia và giám sát sau dùng thuốc là điều cần thiết để nắm bắt những tác dụng phụ này.

Các tác nhân vật lý khác
Tiếp xúc với bức xạ tia cực tím (thường ở dạng ánh sáng mặt trời) là một nguyên nhân được xác định rõ ràng đối với chứng viêm da và thậm chí tác động toàn thân
trong SLE ở những người có bệnh từ trước. Bức xạ tia cực tím làm cho SLE xấu đi do một số các cơ chế. Bức xạ tia cực tím có thể gây sửa đổi gốc tự do của cấu trúc tự kháng nguyên, do đó tăng cường tính sinh miễn dịch của chúng. Tinh tế hơn, nó cũng có thể dẫn đến chết tế bào theo chương trình trong da. Quá trình này liên quan với việc biểu lộ các tự kháng nguyên lupus trên bề mặt tế bào gây nên nhạy cảm ánh sáng (được gọi là Ro và La), thường chỉ được tìm thấy bên trong tế bào. Ro và La bề mặt sau đó có thể liên kết các tự kháng thể thích hợp và kích hoạt tổn thương mô. Các dạng tổn thương vật lý khác có thể làm thay đổi tính sinh miễn dịch của tự kháng nguyên, đặc biệt là làm hỏng các phân tử tự thân bởi các gốc oxy tự do được tạo ra như một phần của quá trình viêm.
4/ Cơ chế tổn thương mô
Tổn thương mô trong bệnh tự miễn qua trung gian kháng thể (quá mẫn loại II và III) hoặc do tế bào TCD4 + kích hoạt đại thực bào hoặc tế bào T CD8 + (quá mẫn
loại IV). Hầu hết các bệnh tự miễn dịch liên quan ưu thế tới một hoặc một dạng khác của quá mẫn, nhưng cũng thường có chồng lấp giữa kháng thể và tổn thương qua trung gian tế bào T. Ngoài tổn thương cơ quan do cơ chế của quá mẫn, tự kháng thể có thể gây bệnh bằng cách liên kết với các vị trí chức năng như thụ thể hormone, thụ thể dẫn truyền thần kinh hoặc protein huyết tương. Các tự kháng thể này có thể bắt chước hoặc ngăn chặn hoạt động của phối tử nội sinh với protein tự thân, và do đó gây ra các bất thường về chức năng mà không nhất thiết gây viêm hoặc tổn thương mô. Ví dụ cho hiện tượng này tốt nhất là trong tuyến giáp tự miễn, tự kháng thể có thể bắt chước hoặc ngăn chặn hoạt động của hormon kích giáp và do đó gây ra hoạt động quá mức hoặc suy tuyến giáp. Tổn thương qua trung gian kháng thể trong tự miễn dịch thường chỉ được coi là xảy ra khi tự kháng thể nhận ra một kháng nguyên tự do trong dịch ngoại bào hoặc trên bề mặt tế bào. Tuy nhiên, có một số bằng chứng in vitro thấy rằng một số tự kháng thể chống lại các kháng nguyên nội bào có thể xâm nhập vào các tế bào sống và làm xáo trộn chức năng của chúng. Quan trọng là hiện tượng này đối với bệnh tự miễn là không rõ ràng. Nhiều hậu quả muộn và không thể phục hồi của bệnh tự miễn là do lắng đọng chất nền ngoại bào (chẳng hạn như fibrin) trong cơ quan bị ảnh hưởng. Quá trình xơ hóa này dẫn đến suy giảm chức năng, ví dụ, phổi (xơ phổi), gan (xơ gan), da (xơ cứng toàn thân) và thận (xơ hóa mô kẽ và cầu thận). Các phương pháp điều trị hiện tại không hiệu quả đối với chứng xơ hóa đã thành lập. Trong lịch sử, một giả định đã được đưa ra rằng xơ hóa là hậu quả của chứng viêm mãn tính trước đó và điều trị với các loại thuốc chống viêm và ức chế miễn dịch sẽ cải thiện quá trình xơ hóa. Tuy nhiên, bây giờ có bằng chứng rằng một số tổn thương mô có thể dẫn đến xơ hóa mà không có bất kỳ hiện tượng viêm đáng kể nào. Điều này có thể giải thích các tình trạng xơ cứng toàn thân và xơ phổi vô căn mà không hề có viêm trước đây.